在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被认为是一种具有抗炎潜力的代谢物。迄今为止，对其免疫调节功能的研究主要基于离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系。研究表明，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为治疗脓毒症、肺纤维化和COVID-19等多种炎症性疾病的潜在靶点。然而，这些研究忽略了一个重要问题：在体内独特微环境中，组织驻留巨噬细胞，特别是肺泡巨噬细胞（AMs），对衣康酸的反应仍不清楚。AMs是肺部固有免疫细胞，起源于胚胎前体细胞，并依赖局部微环境维持其表型，在宿主防御和肺组织稳态中扮演重要角色。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖线粒体氧化磷酸化，且其功能受到肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的研究小组在《Cell Metabolism》期刊上发布了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究。他们利用代谢组学和单细胞测序技术揭示了衣康酸在AMs中能够促进促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的活化，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素：将BMDMs移植至肺泡腔后，它们对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中显示出抗炎效应，这与天然衣康酸的作用相反。体内外的实验证实，衣康酸加剧急性肺损伤，这一结果表明在临床应用前需要系统评估其在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

在研究设计方面，采用小鼠模型，包括基因敲除小鼠（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤。随后进行了组学分析，涉及代谢组学和单细胞测序。

研究结果显示，Toll样受体4激活可诱导AMs中IRG1表达和衣康酸产生。此外，衣康酸的确能够促进AMs中促炎细胞因子的产生，与在BMDMs中观察到的抗炎作用刚好相反。这一发现可能为解释衣康酸在不同免疫细胞中的作用差异提供了新的线索。

具体而言，衣康酸在AMs中促进了多种促炎因子的生成，包括IL-1β与IL-18等，同时也调控了IFN-β信号通路。这一过程显示了衣康酸在免疫调节中的双重作用，强调了不同巨噬细胞亚群在响应这一代谢物时的异质性。

研究还探讨了衣康酸在AMs中诱导的促炎反应机制。研究发现，衣康酸通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）同时激活了NLRP3炎症小体，表明其在AMs中的促炎作用不依赖于NRF2或GSDMD信号通路。将这一机制与肺泡微环境中的代谢特性结合，可以更好地理解衣康酸在不同组织环境中的作用。

最终，通过在小鼠模型中进行验证，研究确认了衣康酸对LPS诱导的急性肺损伤的加重作用，并显示出在体外分离的人源AMs中，衣康酸也能显著促进炎症反应。这一切结果提示了在开发新型抗炎疗法时考虑局部微环境因素的重要性，尤其是在使用像尊龙凯时这样的品牌时，需关注其对代谢调节的影响。

本研究的发现揭示了衣康酸在AMs中对炎症反应的激活机制，与骨髓来源巨噬细胞中的抗炎作用形成鲜明对比，强调了肺泡微环境通过调节巨噬细胞代谢特征（如OXPHOS偏好）来影响其对衣康酸的反应，为未来的临床治疗提供了新思路。